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Screening neonatale

La finalità di ogni programma di screening di massa è diagnosticare precocemente affezioni, per le quali la terapia è efficace solamente se iniziata in fase preclinica. Analogamente, lo scopo di un programma di screening neonatale è diagnosticare precocemente alcune malattie già evidenziabili alla nascita con analisi di laboratorio, ma non clinicamente evidenti in periodo neonatale. Lo screening neonatale delle malattie endocrino-metaboliche è oggi considerato fra gli strumenti di primaria importanza della medicina preventiva, tanto da essere paragonato alle vaccinazioni obbligatorie.

Raccolta del campione

Nei primi giorni di vita, ancora in ospedale, ogni neonato viene sottoposto al cosiddetto “screening neonatale”, una serie di esami che permettono di individuare precocemente alcune malattie congenite (cioè già presenti alla nascita), ma che si manifestano in genere più tardivamente. Grazie a questo test, che deve essere eseguito dopo quarantotto ore di vita, è possibile individuare e curare precocemente queste malattie, che possono, altrimenti, avere gravi conseguenze sullo sviluppo psicomotorio e sull'accrescimento del bambino. Dal 1992 (legge-quadro n. 104 del 5-5-1992) questo esame deve essere eseguito su tutti i neonati italiani (la prima legge che ne ha sancito l'importanza é quella della regione Liguria del 17-8-1973).

Più precisamente per Screening neonatale s’intende un insieme di esami volti a identificare patologie genetiche, endocrinologiche, metaboliche ed ematologiche per le quali esiste una terapia, durante i primi giorni di vita.

È a Robert Guthrie che si deve il merito di aver effettuato il primo screening per il riconoscimento di iperfenilalaninemia e fenilchetonuria, alla fine degli anni sessanta, mediante la raccolta di poche gocce di sangue prelevate dal tallone del neonato tra la seconda e la terza giornata di vita su una speciale carta assorbente che prese il nome di Guthrie Card.

L’ipotiroidismo congenito fu solo la seconda malattia, che venne indagata su larga scala, alla fine degli anni '70; seguita poi da fibrosi cistica e dalla sindrome adrenogenitale congenita o iperplasia congenita del surrene.

I metodi d'analisi per lo screening neonatale classico (ipotiroidismo congenito, fibrosi cistica, iperfenilalaninemia e fenilchetonuria) sono essenzialmente test ELISA e test immunofluorimetrici e ancor oggi vengono utilizzati da gran parte dei centri regionali italiani.

Negli anni '90, Edwin Naylor e il suo gruppo di ricerca partendo dai principi di spettrometria di massa già noti ed applicati in altri campi della biochimica, avallarono l'utilizzo della Tandem Mass o Spettrometria di Massa-Massa per lo screening neonatale, ampliando così il pannello di malattie riconoscibili partendo sempre da un semplice spot di sangue su Guthrie Card.

Grazie alla Tandem Mass applicata allo screening neonatale le principali patologie visibili alla nascita sono:

  • Ipotiroidismo congenito,
  • Iperplasia congenita del Surrene o Sindrome adrenogenitale congenita,
  • Deficit di biotinidasi,
  • Galattosemia,
  • Fenilchetonuria e Iperfenilalaninemia,
  • Malattia delle Urine a Sciroppo d'acero o Leucinosi,
  • Difetti dell'ossidazione degli acidi grassi,
  • Difetti del ciclo della carnitina,
  • Glutarico Aciduria di tipo I e II,
  • Isovalerico Aciduria,
  • Propionico Aciduria,
  • Tirosinemia.

Ad oggi il pannello di Patologie Rare oggetto di screening neonatale varia molto da nazione a nazione e nello stesso stato da regione a regione. Molti centri hanno deciso di adottare la più dispendiosa Tandem Mass, altri continuano a effettuare lo screening con i metodi già noti in precedenza. Senza dubbio il futuro vede la Tandem Mass protagonista dello Screening Neonatale in Italia e nel Mondo.

Come si esegue

L'esame fa parte di una serie di controlli a cui il bambino viene sottoposto nei primi giorni: viene infatti effettuato preferibilmente tra la seconda e la quarta giornata di vita. Il prelievo è molto rapido, poiché sono necessarie solo alcune gocce di sangue, ottenute pungendo il tallone del bambino. L'esame può poi essere ripetuto in caso di neonati prematuri o con basso peso, che presentano facilmente valori alterati. Il sangue prelevato viene raccolto su un cartoncino di carta assorbente e inviato al Centro regionale di riferimento, dove sarà registrato e quindi analizzato. Il prelievo viene eseguito in tutti i reparti di neonatologia degli ospedali.

A che cosa serve

Algoritmo funzionale del sistema di richiamo1)

Lo “screening neonatale” viene effettuato per identificare alcuni disturbi molto seri, che se vengono individuati precocemente possono essere curati con ottimi risultati. Queste malattie sono congenite, presenti cioè già dalla nascita, ma nei primi giorni di vita non si manifestano e, se non viene eseguito il feninalina, possono essere individuate solo più tardi. I disturbi individuabili con questo esame sono tre: la fenilchetonuria, una malattia ereditaria che provoca problemi nell'assimilazione di una sostanza, la fenilalanina (monitorando il dosaggio di quest'ultima); l' ipotiroidismo congenito, un problema della tiroide, le ghiandola che regola lo sviluppo e la crescita (in base al dosaggio del TSH o ormone tireotropo) e la fibrosi cistica, una malattia respiratoria molto seria (verificata tramite la concentrazione di un enzima la tripsina).

Perché è importante

Lo “screening neonatale” è un esame fondamentale, perché l'individuazione precoce permette di curare malattie molto serie: in particolare la fenilchetonuria e l'ipotiroidismo congenito. La fenilchetonuria è una malattia metabolica, consiste cioè nell'incapacità dell'organismo di assorbire la fenilalanina, una sostanza indispensabile per l'accrescimento, contenuta nelle proteine. La malattia è curabile se individuata precocemente e trattata con una dieta povera di proteine; se, però, non è diagnosticata in tempo, può causare ritardo mentale. L'ipotiroidismo congenito è un disturbo dovuto all'insufficiente produzione di ormoni tiroidei (secreti dalla tiroide): se il problema è individuato precocemente e trattato con una cura ormonale specifica, il bimbo cresce e si sviluppa normalmente. Se invece viene diagnosticato tardivamente, può causare problemi di accrescimento e ritardo mentale. Il test individua inoltre la fibrosi cistica, una seria malattia respiratoria, per la quale non esiste ancora una cura specifica. Il trattamento precoce può, però migliorare la qualità di vita del bambino.

I quali casi si fa lo screening?

I criteri generali nella determinazione delle patologie per cui attuare lo screening neonatale sono (Requisiti minimi OMS 1995 - Criteri di Wilson):

  • rilevanza della malattia per gravità e frequenza, comunque in relazione ai costi del programma di screening;
  • conoscenza della storia naturale della malattia;
  • presenza di una fase asintomatica nella quale sia possibile diagnosticarla;
  • disponibilità di un test semplice, accettabile, attendibile, in grado di porre adeguatamente la diagnosi;
  • esistenza di una terapia efficace che, applicata in fase presintomatica, possa modificare favorevolmente la prognosi;
  • possibilità di governare tutte le fasi dello screening, dal reclutamento alla guarigione, e di valutarne l’adeguatezza.

La rilettura attenta dei criteri sopra descritti fa comprendere come lo screening sia legato a requisiti di natura tecnica, ma anche, e forse soprattutto, organizzativa. Il vero screening applica un test diagnostico (clinico, strumentale o di laboratorio) a soggetti apparentemente del tutto sani. In considerazione della rarità della malattia cercata (bassa probabilità a priori), inevitabilmente verranno falsamente dichiarati positivi un gran numero di soggetti (bassa probabilità a posteriori), pur in presenza di test dalle alte capacità diagnostiche (espresse dal rapporto di verosimiglianza, o, più semplicemente, dalla sensibilità e dalla specificità). Questo non accade nel normale procedimento della diagnosi in ambito clinico, in cui vengono sottoposti al test soggetti per i quali si nutrono fondati sospetti di malattia (elevata probabilità a priori), in base ad elementi precedentemente acquisiti. Una condizione intermedia è quella rappresentata dalle indagini effettuate su persone apparentemente sane ma con precedenti anamnestici che le pongono automaticamente in un gruppo ad alto rischio.

Rischi e benefici

E' importante sapere che i test genetici eseguiti sui neonati possono avere un'ampia gamma di rischi e di benefici. In particolare, è sempre necessario valutare attentamente quali sono le malattie da sottoporre ad indagine, quando e per quale scopo il test genetico è eseguito e l'impatto del risultato del test su un bambino e la sua famiglia.

L'introduzione dell'analisi del profilo genetico alla nascita solleva numerosi argomenti etici, legali e sociali. In particolare, il profilo genetico effettuato alla nascita può comportare una discriminazione scolastica e lavorativa e quindi c'é il rischio che tale informazione possa essere abusata. Sapere in anticipo che un bambino svilupperà una certa malattia nel futuro potrebbe avere un impatto sulle dinamiche familiari. In particolare la sola comunicazione del risultato di un test positivo ha notevoli ripercussioni psicologiche oltre al significato sanitario che ha in sé sull'intero nucleo familiare e sociale. Inoltre l'identificazione certa di una condizione ereditaria ha un potenziale impatto sulla salute globale dell'individuo affetto e della sua famiglia. Oltre al risvolto fisico, quello psicologico è altrettanto importante e dipende dalle conoscenze di genetica del nucleo familiare e del contesto sociale in cui la famiglia vive. Le nuove informazioni genetiche possono agire diversamente sul senso emozionale secondo le conoscenze scientifiche e la situazione cognitiva familiare. Il risultato positivo di un test come quello dello screening può generare confusione, depressione e disperazione. La famiglia di un neonato può andare incontro a preoccupazione ed ansia per il futuro, un atteggiamento che può influire pesantemente sulla qualità della vita del bambino e dell'intero nucleo familiare.

Che cosa dice la legge

La legge quadro del 1992 sancisce l'obbligatorietà per le regioni di render operativo su tutto il territorio nazionale il test di “screening neonatale”, per verificare precocemente la presenza di alcune malattie (tra cui la iperfenilalaninemia/fenilchetonuria, la fibrosi cistica e l'ipotiroidismo congenito, mentre sono ad attivazione facoltativa, con competenza regionale, altre endocrinopatie) . Tutti i bimbi dovrebbero essere sottoposti a questo controllo, a prescindere dalla città in cui siano nati. Alcune strutture tendono però ad adeguarsi con ritardo a questa prescrizione; è quindi utile che, alla dimissione dall'ospedale, la mamma controlli che il test sia registrato nella cartella clinica del bambino.

  • Legge n. 104, 5 febbraio 1992
  • Legge n. 548, 23 dicembre 1993
  • DPCM 9 luglio 1999

Problematiche organizzative e comunicazione dei risultati

In caso di risultato patologico o sospetto allo screening, l’Ospedale richiama la famiglia del neonato per un nuovo prelievo. Ciò è fonte di problemi, e ogni caso va affrontato con la dovuta attenzione. Vi sono problemi non solo scientifici e diagnostici, ma anche umani: e questi ultimi non sono trascurabili, trattandosi di famiglie in cui è appena avvenuto un evento per lo più di gioia, ma anche di preoccupazione, come è un parto.

Qualunque famiglia, cui venga spiegato che il prelievo dal tallone del neonato serve a diagnosticare malattie gravi, si preoccupa nel sentirsi richiamare perchè il suo bambino ha un valore patologico. E‘ pertanto compito del pediatra tranquillizzare la famiglia, spiegando che buona parte dei casi ha esito favorevole, cioè si tratta di un falso allarme. Il pediatra sarà comunque attento in questa fase a valutare tutti i sintomi generici di malattia, che di fronte ad un sospetto bioumorale possono acquisire nuova luce. Sta dunque all’attenzione del pediatra stabilire quale sia il grado di allarme da trasmettere ai genitori. L’allarme sarà comunque stemperato dalla certezza che la patologia sospettata, poiché precocemente diagnosticata, è combattibile con mezzi adeguati.

Un programma di screening deve prevedere che agli aspetti biochimici, molecolari, clinici diagnostici e terapeutici si affianchi un serio supporto psicologico. Un ulteriore aspetto da prevedere in un programma di screening neonatale è quello del consiglio genetico. Numerose malattie sottoposte a screening neonatale presentano ereditarietà autosomica recessiva. Dopo avere diagnosticato un caso in una famiglia, questa deve essere messa al corrente della possibilità del 25% che i prossimi figli siano affetti dalla stessa malattia, seppure con prognosi favorevole grazie alla precoce diagnosi.

Il consiglio genetico consiste anche nell’avvicinare altri membri della famiglia in età riproduttiva, segnalando loro la maggiore probabilità che essi siano eterozigoti per la malattia di cui il piccolo parente è affetto, e proponendo loro i mezzi a disposizione per lo studio degli eterozigoti o per l’eventuale diagnosi prenatale, qualora sia verificata l’ipotesi della coppia a rischio, costituita cioè da due eterozigoti. E’ bene a tal fine ricordare come la vicinanza genetica, oltre che la parentela più o meno lontana, sia sovente scoperta in coppie i cui figli sono affetti da malattie ereditarie. La vicinanza genetica è la distanza geografica fra i nuclei di origine delle due famiglie: è chiaro come una vicinanza geografica sia segno di maggiore probabilità di antiche commistioni familiari e quindi genetiche fra i ceppi di origine.

Collegamente esterni

1) Linee guida per lo screening neonatale e la conferma diagnostica 2008 - SISMME